当前位置： 颈内动脉瘤破裂专科治疗医院 >> 颈内动脉瘤破裂预防 >> 镁基合金可生物降解支架血管内应用研究进展
文章来源:《介入放射学杂志》,,29:-
作者：孔令华，贺迎坤，李天晓，张一林，何艳艳，朱世杰
20世纪中叶以来，血管内介入技术已从最初单纯血管内血压监测，发展成为目前各种血管内治疗技术。Sigwart等［1］年成功实施首例冠状动脉血管内支架植入术，开创了血管内治疗新纪元。此后血管内治疗技术快速发展，逐渐应用于神经血管、内脏血管及外周血管等多个领域。裸金属支架是血管内治疗技术最早应用的支架，通常在植入早期辅助血管扩张，晚期抵抗血管负性重塑，最终长期存留血管内。它也会带来诸如患者术后需长期服用抗血小板凝聚药物，长期存留于血管内易引起局部慢性炎性反应、支架内再狭窄、支架内血栓形成等问题［2］。存留血管内也可能发生形变或断裂，破坏血管正常生物结构，影响血管舒缩功能和后续血管旁路移植。为解决上述问题，生物可吸收支架（bioresorbablescaffold/stent，BRS）应运而生，根据其主要成分可分为生物可吸收聚合物血管支架（bioresorbablepolymericvascularscaffold，BPVS）和可生物降解金属合金支架（biodegradablemetallicalloyscaffold，BMAS）。年代即有BRS概念，并开始临床试验。首枚Igaki-Tamai支架（日本KyotoMedicalPlanning公司）［3］临床应用以来，BPVS受到广泛认可。但为了提高径向支撑力，BPVS设计支架丝较厚（μm），多项临床试验研究发现支架断裂和支架内血栓形成概率随之增加［4-5］。BMAS虽不如BPVS发展迅速，但凭借优异的强度和延展性，成为国内外研究新宠。镁（Mg）［6-7］、铁（Fe）［8］和锌（Zn）［9］是目前BMAS主要原料。锌（Zn）极限抗伸强度（ultimatetensilestrength，UTS）（20～MPa）低于血管支架材料所需的基准值（MPa）［10］。铁基BMAS（Fe-BMAS）仍存在生物降解后产物堆积问题［11］。镁是人体必需微量元素，在正常细胞外体液中含量为0.7～1.05mmol/L［12］，作为活化因子参与多种生物化学反应，如DNA和RNA合成、细胞生长和繁殖、细胞能量储存。多项研究证明镁基BMAS（Mg-BMAS）具有良好的生物金属特性，广泛应用于生物体［13-14］。本文就Mg-BMAS血管内应用作一综述，进一步探讨其优缺点、相应优化措施及应用前景。1Mg-BMAS在脑血管领域的应用进展镁作为生物体中必不可少的元素，与脑血管疾病联系异常紧密。硫酸镁（MgSO4）在不同脑卒中动物模型中具有可靠的脑保护作用，既可舒张脑血管，又可直接保护神经细胞和神经胶质细胞［15-17］。Can等［18］回顾分析年至年例患者被诊断为颅内动脉瘤后1d内血清镁数据，多变量分析表明低血清镁与动脉瘤破裂呈正相关。Larsson等［19］meta分析7项前瞻性试验研究共例脑卒中患者，结果发现膳食中镁摄入量与脑卒中风险负相关，缺血性脑卒中患者每日摄入mg镁使总脑卒中风险降低8%（RR=0.92，95%CI=0.88～0.97）。临床前实验研究表明，Mg-BMAS降解特性可提高出血性脑卒中动脉瘤辅助治疗效果。支架辅助栓塞技术发展，为复杂颅内动脉瘤血管内治疗提供了更多选择。BRS依其特性在辅助栓塞基础上，还可减少载瘤动脉炎性反应，避免多种术后并发症，也可使患者免于终生抗血小板凝聚治疗。Gruter等［20］在84只雄性小鼠腹主动脉建模形成侧壁囊状动脉瘤，分为单独brMAS组（n=23）、brMAS＋阿司匹林（n=19）组、brMAS＋弹簧圈＋阿司匹林组（n=7）、单独阿司匹林组（n=6）、常规钴铬支架（CoCrS）＋弹簧圈＋阿司匹林组（n=6）和不治疗组（n=23），brMAS为可降解聚乳酸聚合物涂层的镁合金支架（瑞士Biotronik公司），长度6mm，直径2.5mm；术后第4周观察显示，brMAS治疗后动脉瘤表现出明显愈合，同时伴有新生内膜形成和支架降解，brMAS＋弹簧圈、CoCrS＋弹簧圈治疗后动脉瘤均完全愈合，无残余灌注，可见新生内膜形成，两组支架外膜周围炎症、动脉瘤壁炎症、血栓中中性粒细胞差异均无统计学意义（P＞0.99）；术后1～6个月随访未发现brMAS出现不良反应，brMAS＋弹簧圈＋阿司匹林组动脉瘤治疗后愈合快，新生内膜形成迅速。Wang等［21］、王武等［22］、张宪亮等［23］报道将上海交通大学自主研发的交大生物镁合金系列（JiaoDabiomagnesiumseries，JDBM）支架共植入7只兔颈总动脉偏侧动脉瘤，结果显示JDMS可有效治愈兔颈总动脉偏侧动脉瘤。Mg-BMAS可行性及生物安全性动物实验研究均基于健康血管，而缺血性脑卒中相关研究报道鲜见。但鉴于Mg-BMAS具有良好的径向支撑力、生物安全性及抗血小板凝集［24］等特性，其在脑血管领域具有广阔的研究及应用前景。2在周围血管的应用周围血管病变多聚焦于狭窄/闭塞，血管内支架治疗禁忌证也无特别严格，因此BRS在周围血管内应用比较广泛。Peeters等［25］年报道采用可吸收金属支架（absorbablemetalstent，AMS）（德国Biotronik公司）治疗20例下肢严重缺血患者，术后3个月下肢血管通畅率68.4%（13/19），保肢率%；术后6个月支架尚未完全降解。该研究作为首次Mg-BMAS临床试验研究报道具有里程碑式意义，但纳入患者不多，缺少远期随访数据，未能很好地证明Mg-BMAS有效性。Bosiers等［26］年报道AMSINSIGHT临床随机对照试验研究，例下肢严重缺血患者随机分为经皮腔内血管成形术（PTA）组（50例，64个病灶）、AMS组（59例，72个病灶）和AMS＋PTA组（7例，11个病灶），术后1个月、6个月临床特征和术后6个月血管造影结果显示，AMS治疗膝下严重缺血具优越性；AMS组术后1个月并发症发生率（5.3%）与PTA组（5.0%）差异无统计学意义（P=1.0）；术后6个月量化血管分析（quantitativevascularanalysis，QVA）显示AMS组血管造影通畅率（31.8%）低于PTA组（58.0%）（P=0.），PTA组靶病变血运重建（targetlesionrevascularization，TLR）率（16.0%）低于AMS组（31.1%）（P=0.）。该研究中AMS安全性得到证实，但QVA结果显示术后6个月AMS组疗效低于PTA组；血管通畅率远期结果与最初小样本研究阳性结果不一致，表明支架内再狭窄成为AMS植入后关键问题。随后，药物洗脱支架（drugelutingstent，DES）［27］和BPVS［28］在下肢血管病变中应用研究发展迅速，Mg-BMAS则因技术限制和术后再狭窄问题鲜见报道［29］。近年国内外开展Mg-BMAS表面改性和结构特性优化研究，旨在满足血管内治疗需要。可见Mg-BMAS在周围血管病变领域应用，具有很大潜力。3在循环大动脉的应用Mg-BMAS研发初期已应用于心肺大动脉疾病。Zartner等［30］年报道1例结扎动脉导管时意外结扎肺动脉6周的女婴：通过复合手术于狭窄处植入直径3mm、长10mmAMS支架，即刻造影显示肺左上叶动脉过度支架化，以致灌注稍减少；术后7d复查造影显示肺左上叶完全灌注，术后33d右心室收缩压下降至小于外周收缩压的一半；初步验证镁基合金降解时对人体具安全性，血清镁略微升高（2.5mmol/L），肾功能轻度下降，但无不良反应。同年，Schranz等［31］报道1例4周龄主动脉瓣狭窄伴室间隔缺损（VSD）男婴接受AMS治疗，结果显示植入晚期AMS径向支撑力不足，但基本能满足早期血管扩容，血清镁升高也未造成相关并发症。由此表明，Mg-BMAS应用于儿童循环大血管可行，但安全性还需进一步探究。年，Coyan等［32］报道研制出一种新型心脏瓣膜镁合金支架并作急性实验体内功能研究，植入4只约克猪体内12h后，心脏多普勒超声检查显示血管内为非湍流顺行血流，未发现肺动脉反流，活体解剖检查显示瓣膜小叶完整，无结构破损和损伤迹象，未见与小叶相关血栓形成；表明急性实验期支架力学功能和瓣膜生物相容性均可接受。Mg-BMAS在心肺大动脉狭窄治疗中安全有效。但临床研究显示，由于受径向支撑力、降解速度和长度限制，Mg-BMAS植入后远期降解过程中未能提供良好的径向支撑力。目前该领域临床研究均为个案报道，为验证Mg-BMAS相关特性，需要进行更多动物实验和临床研究。4在冠状动脉的应用进展Mg-BMAS在发展早期就已应用于冠状动脉疾病。Heublein等［24］年首次报道活体动物实验，在11只家猪冠状动脉中植入20枚AE21镁合金可降解支架（含镁、2%铝、1%稀土元素如铈、镨、钕等），支架降解快速，并可诱导新生内膜早期显著增生；随后Biotronik公司在WE43镁合金基础上改良研制出新一代AMS-1支架（无聚合物包覆和药物缓释涂层），动物模型中可观察到AMS-1均匀快速内皮化，支架内无再狭窄。为了验证AMS-1临床安全性和有效性，Erbel等［33］、Ghimire等［34］、Waksman等［35］报道参与一项前瞻性、多中心、非随机的PROGRESS-AMS临床试验研究，未观察到患者发生心源性死亡、心肌梗死及支架内血栓形成等并发症，但术后主要心血管不良事件（MACE）发生率（23.8%，15/63）、TLR（39.7%，25/63）均较高，术后12个月时分别高达26.7%、45%，血管内超声（IVUS）显示管腔内再狭窄。AMS-1植入后内膜增生和血管回缩引发的MACE和TLR，成为令人
