脂蛋白a是一种特殊的血浆脂蛋白，也许大家不是很熟悉，它的水平主要由遗传决定，不受性别、年龄、环境、饮食和药物的影响。但是脂蛋白a会有升高和降低的变化，影响疾病的变化，对我们造成伤害。

脂蛋白a由肝脏合成,是一组与纤溶酶原有显著同源性的糖蛋白，受个体遗传基因的影响，呈现相对分子量大小不一的多态性。脂蛋白a为动脉硬化的独立危险因子，血清脂蛋白a含量主要由遗传决定，不受饮食、性别和年龄的影响，并与其他脂蛋白、载脂蛋白无关。脂蛋白a含量增高者，心脑动脉硬化的发病率明显高于正常者。脂蛋白a的水平可预测冠心病转归，与急性心肌梗死的病程演化关系密切。脂蛋白a增高可见于急性心肌梗死、缺血性心脑疾病患者、动脉硬化症、高脂血症、糖尿病、慢性肾功能不全、冠状动脉搭桥后再狭窄、大动脉瘤及某些癌症。

——桓兴医讯按

《柳叶刀》年9月21日在线先发

在脂蛋白a升高的人员中用靶向载脂蛋白a的反义寡核苷酸治疗：两项在剂量范围内的随机双盲安慰剂对照临床试验

背景

脂蛋白a升高是心血管疾病和钙化性主动脉瓣狭窄遗传学方面的一个很常见的（大约20%的人）危险因素，目前还没有能大幅降低脂蛋白a的特效治疗。我们的研究旨在评价两个独特的反义寡核苷酸药物的有效性、安全性和耐受性，这两个反义寡核苷酸其设计用来降低血浆脂蛋白a浓度。

方法

我们进行了两项随机双盲安慰剂对照的临床试验。在一项2期临床试验（在加拿大、荷兰、德国、丹麦及英国的13家医学研究中心进行）中，我们评价了一种靶向载脂蛋白a的反义寡核苷酸IONIS-APO(a)Rx的疗效，采用交互式反应系统，将脂蛋白a浓度升高的参试者（A队列-nmol/L，B队列≥nmol/L）随机分组（A队列按1:1比例，B队列按4：1比例）为皮下注射IONIS-APO(a)Rx剂量递增组（mg、mg、mg，每周一次，每种剂量注射4周），或每周注射一次作为安慰剂的生理盐水12周。主要终点为85天或99天时按试验方案完成试验的参试人员（注射超过6次研究药物的参试人员）中空腹血浆脂蛋白a浓度改变的百分数平均值、参试人员中的安全性及耐受性。

在一项1/2a期首选男性临床试验中，我们在“生物制药服务”1期研究室（加拿大多伦多）评价了IONIS-APO(a)-LRx的疗效，IONIS-APO(a)-LRx是一种可被肝细胞高度选择性摄取的结合了配体的反义寡核苷酸。将健康志愿者（脂蛋白a≥75nmol/L）随机分组，在一种剂量递减设计中单次皮下注射剂量为10-mg的IONIS-APO(a)LRx或安慰剂（按3：1的比例，单次剂量递减阶段）；在另一种剂量递减设计中，在第1、3、5、8、15和22天（多次剂量递减阶段），多次皮下注射10mg、20mg、40mg的IONIS-APO(a)LRx或安慰剂（按8：2的比例）。

在完成随机化且接受过至少1次研究药物注射的参试者中，单次剂量递减阶段的主要终点为30天时空腹血浆脂蛋白a浓度改变的百分数平均值、安全性及耐受性，多次剂量递减阶段的主要终点为36天时空腹血浆脂蛋白a浓度改变的百分数平均值、安全性及耐受性。在这两项试验中，均采用序列区组随机化方法，通过IonisBiometrics公司或外部供应商生成随机化分组序列数，参试者、研究人员、主办方人员以及进行数据分析的临床研究机构工作人员对治疗分组均不知情。这两项试验均在ClinicalTrials.gov网站注册，注册号NCT、NCT。

发现

自年6月25日至年11月18日，我们入组了64名参试者参加这项2期试验（A队列51名、B队列13名），将35名随机分组到IONIS-APO(a)Rx组、29名分到安慰剂组。85/89天时，IONIS-APO(a)Rx组的参试者A队列中的脂蛋白a平均下降66.8%（方差20.6）、B队列下降71.6%（与两个队列安慰剂组合并数据相比p值均0.）。

自年4月15日至年1月11日，我们入组了58名健康志愿者参加这项IONIS-APO(a)-LRx的1/2a期试验，在单次剂量递减阶段的28名参试者中，3名随机分入到10mg组、3名到20mg组、3名到40mg组、6名到80mg组、6名到mg组、7名到安慰剂组。在多次剂量递减阶段的30名参试者中，8名随机分入到10mg组、8名到20mg组、8名到40mg组、6名到安慰剂组。在所有IONIS-APO(a)-LRx单剂量组，30天时均记录到脂蛋白a平均浓度有明显的剂量依赖性降低。在多剂量组，36天时IONIS-APO(a)-LRx使得10mg组脂蛋白a平均降低66%（方差21.8%）、20mg组降低80%（方差13.7%）、40mg组92%（方差6.5%）（所有IONIS-APO(a)-LRx组对比安慰剂组，p=0.）。

这两种反义寡核苷酸是安全的，在IONIS-APO(a)Rx的2期试验中有两例严重不良反应（心肌梗塞），1例在IONIS-APO(a)Rx组、1例安慰剂组，但均与治疗无关。用IONIS-APO(a)Rx注射，有12%的注射与注射部位反应有关，IONIS-APO(a)-LRx与注射反应无关。

解释

IONIS-APO(a)-LRx是一种新型、耐受性好、可强力降低脂蛋白a浓度的治疗药物。IONIS-APO(a)-LRx可以降低脂蛋白a引起的心血管风险，现正在对IONIS-APO(a)-LRx进行研发，为有心血管疾病或钙化性主动脉瓣狭窄的脂蛋白a浓度升高的患者提供强效治疗药物。

桓兴医讯编译组南南和北北

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