张晓蕾胡成欢翻译赵双平校对

摘要

背景：动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH）后的脑自动调节（CA）障碍与延迟性脑缺血（DCI)和不良预后有关。我们调查了早期短暂性充血反应测试（THRT），一种基于经颅多普勒（TCD）的CA评估方法，可以预测动脉瘤性SAH后6个月的功能结局。

方法：这是一项前瞻性观察研究，研究对象为年1月至年2月间连续入院的所有动脉瘤性SAH患者。在出血后72h内用THRT检测脑血流速度变化，描述了短暂压迫同侧颈总动脉后的脑血流速度变化。当基础收缩速度增加≥9%时，可以认为存在脑自动调节功能障碍。根据改良的Rankin评分(mRS：4-6)，主要结果为出血后6个月的预后不良。次要结果指标包括脑梗死，TCD上的血管痉挛，以及出院时的不良预后。

结果：纳入患者40例(平均年龄54±12岁，女性占70%)。脑自动调节功能受损19例(47.5%)，脑自动调节功能保留21例(52.5%)。CA受损组患者年龄较大(59±13vs50±9，p=0.)，神经状况较差(HuntHess4或.4%vs9.5%，p=0.)，初始临床状况较差(APACHEII生理评分12vs3.5，P=0.)。CA受损组的14例患者和CA保留组的1例患者进展为不良结局(73.7%vs.4.7%，p=0.0)。CA受损组比CA保留组更易发生脑梗死(36.8%vs0%，p=0.)。多因素分析后，CA受损(OR5.%CI1.43~51.99，p=0.)和APACHEⅡ生理评分(OR1.67，95%CI1.01~2.76，p=0.)与不良结局独立相关。

结论：TCD检测到的早期CA损伤和入院时APACHEII生理评分可以独立预测SAH后的不良结局。

关键词：蛛网膜下腔出血，脑循环，经颅多普勒，脑自动调节，暂时性充血反应试验。

引言：

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(SAH)是一种神经系统急症，通常影响工作年限，对社会经济产生重大影响。尽管在管理方面取得了进步，但死亡率仍然很高，高达75%的幸存者存在长期损伤。使用常规量表评定结果良好的患者中有一半以上存在认知和心理障碍，影响他们的生活质量。动脉瘤SAH后的结局是原发性脑损伤的严重程度与术后第一周发生的神经和全身并发症之间的复杂的相互作用的结果。

脑血管痉挛，即脑动脉的血管收缩，被认为是与动脉瘤性SAH后神经功能恶化、脑梗死和预后不良相关的主要因素。它通常发生在蛛网膜下腔出血后2周内，临床上可以疑诊并通过血管造影确诊。然而，目前的证据表明，血管痉挛可能只是一个附带现象，而不是导致动脉瘤性SAH后神经系统并发症的主要因素。迟发型脑缺血(DCI)的病理生理学比以前认为的要复杂得多。血管痉挛可能在DCI的病理生理学中发挥作用，但其他重要因素如早期脑损伤(SAH后即刻脑损伤)、脑微血栓形成、皮质扩散性缺血、神经炎症和脑自动调节(CA)损害也都与DCI有关。

脑自动调节是脑动脉血管调节其直径以维持相对恒定的脑血流量的固有能力，尽管脑灌注压（CPP）发生了变化。在动脉瘤性SAH的早期，CA可能会受到干扰，可能会增加DCI的风险，并对长期功能预后产生负面影响。瞬时充血反应测试（THRT）是基于经颅多普勒（TCD）的技术，可进行CA评估。它研究了短暂压迫同侧颈总动脉后脑动脉峰值流速（PFV）的变化，可用于评估CA。

我们基于先前的临床经验观察设计了当前的前瞻性研究。我们假设THRT在动脉瘤SAH过程中早期评估的CA受损可以预测6个月内的不良预后，以及脑梗死，TCD上的血管痉挛和出院时的不良预后。

方法：

我们对年1月至年2月期间在巴西一家SAH医院连续入院的所有动脉瘤性SAH患者进行了前瞻性观察研究。纳入标准为：(A)成人患者(≥18岁)，(B)经计算机断层扫描(CT)或腰椎穿刺证实的SAH，(C)经CTA或DSA证实的脑动脉瘤，以及(D)出血后72h内入院。排除标准为：(A)动脉瘤破裂后≥72h入院(这阻止了CA的早期评估)，(B)由于没有可读的颞骨窗口而无法进行TCD研究，(C)可能影响CA的神经系统疾病（即缺血性卒中，颈动脉狭窄或严重的外伤性脑损伤）(D)初始CTA或DSA成像中的早期血管造影性血管痉挛(这可能妨碍充分的CA评估)(E)入院时临床不稳定，无法进行动脉瘤检查(即DSA)；或(F)动脉瘤调查前死亡。患者根据现行国际指南制定的机构SAH方案进行管理。DCI治疗的第一步是纠正和维持正常血容量状态。去甲肾上腺素被用来增加血压，以改善神经系统为目标，动脉瘤治疗后的收缩压可以高达毫米汞柱。患者无法通过脑血管成形术或动脉内血管扩张剂进行抢救治疗。该研究已获当地研究伦理委员会批准（CAAE：.1..）。

主要结局指标是SAH后6个月用改良Rankin评分（mRS）评估功能性结局。在神经外科门诊就诊期间对所有患者进行了评估。功能评估由一位对CA评估结果不知情的神经外科医生进行。结局分为良好（mRS=0–3）和不良（mRS=4–6）。

次要结局指标包括：

(A)出院时的mRS；

(B)DCI以神经影像学上的脑梗死为指标，定义为SAH后6周内或死亡前6周最新CT或MRI所识别的脑梗死的影像学诊断，而在动脉瘤早期闭塞后24~48小时内无此表现。

其中脑部影像的低密度不能归因于手术夹闭，血管内治疗，脑室导管或重吸收的实质内血肿。

其他次要结局指标是：

(C)CTA或DSA上的动脉狭窄；

(D)TCD上的血管痉挛，由大脑中动脉的平均流速超过cm/s，伴随的Lindegaard比率(MCAfv/ICAfv)大于3.0，以及相应的大脑前、后动脉以及椎动脉和基底动脉的血管痉挛不同标准来定义；

(E)住院时长。

这些概念与目前国际上对蛛网膜下腔出血结局的定义是一致的。

脑自动调节功能评估

TCD评估由统一的操作员使用2mHz探头进行，以最小化观察者之间的差异。所有检查都是在出血后的第三天，动脉瘤治疗之前进行的。脑自动调节功能通过THRT进行评估，THRT是一种基于TCD的CA评估方法，它描述了如前所述的短暂压迫颈总动脉后脑血流峰值的变化。简而言之，当发生短暂的充血反应时，即在短暂压迫(3-5s)同侧的颈总动脉后，大脑中动脉的血流速度峰值增加大于基线血流峰值的9%(瞬时充血反应比≥1.09，即充血反应后脑血流峰值与基线血流峰值的比率)时，存在脑自动调节功能。适当的颈动脉压迫应该可以使基线血流峰值下降≥30%。弃用压迫释放后第一个心动周期，并平均随后的三个心动周期以计算瞬时充血反应率。当瞬时充血反应率1.09甚至降低时，以2分钟的间隔至少重复测试3次，以保证测量结果不是由于技术问题而产生的假阴性。最后，PFV应该在颈动脉释放后10-20s内恢复到基线值，作为良好测试质量的标志。如果两侧都有正常的充血反应，则存在脑自动调节功能。对两侧分开进行测试，当一侧或者两侧都无充血反应，应该考虑脑自动调节功能受损。在TCD评估过程中，患者应为平静呼吸，而机械通气下的患者应保持正常的二氧化碳(PaCO2=35-40mmHg)。进行THRT时，患者的平均动脉压(MAP)应在70mmHg以上，无心动过缓或心动过速，无发热或体温过低。如果需要，可以使用血管加压药将MAP维持在70mmHg以上。

数据分析：

数据以平均值±标准差(SD)或中位数和四分位数范围(IQR)表示。

在CA测试中单侧或双侧无充血反应的患者被诊断为CA损伤。影像学上有单侧或双侧脑梗塞的患者被诊断为患有脑梗塞。Shapiro-Wilk检验用于检验正态性。根据数据分布的正态性，通过Studentt检验或Mann-WhitneyU检验分析连续变量。卡方检验或Fisher精确检验用于分类变量，结果表示为具有95％置信区间（CI）的优势比（OR）。临床特征和结局的预测因素选自以往的研究，并通过单变量分析进行分析。在单变量分析中，p0.10的变量被纳入多变量logistic回归分析，以确定与不利的长期结局独立相关的因素（mRS评分4-6）。使用SPSS软件（IBM公司年发布）进行分析。在所有的分析中，显著性水平设为p0.05。基于我们先前未发表的观察性研究，考虑到50%的CA受损患者和10%的CA存在患者将演变为不良临床结果，纳入38名患者将得出一项误差β为0.2，检验效能为0.8，α=0.05的研究。

结果：

研究期间收治了98例动脉瘤性SAH患者，其中40例纳入最后分析(平均年龄=54±12岁，女性占72.5%)。排除的主要原因是：(A)出血后3天以上入院(B)入院时的临床表现不稳定无法进行动脉瘤检查(即DSA)，(C)动脉瘤治疗前死亡，(D)没有可读的颞骨声学窗口(图1)。THRT平均时间为(2.87±0.34)天。在THRT期间，没有患者需要使用加压药，所有患者的MAP都能自主维持在70mmHg以上。表1总结了CA受损组与CA正常组的基线特征。大多数动脉瘤位于前循环：14例位于MCA(14/%)(保留组7例，受损组7例)，11例位于前交通动脉(11/.5%)(CA保留组7例，CA损伤组4例)。2例位于ICA(2/%)(CA保留组1例，CA受损组1例)，前交通动脉1例(1/40~2.5%)(CA保留组)。在后循环中，11例位于后交通动脉(11/40-27.5%)(5例在CA保留组，6例在CA受损组)，1例位于小脑后下动脉(p=0.)。医院缺乏神经影像学检查，大多数患者接受了外科夹闭治疗（38/40–95％）。动脉瘤治疗的中位时间为4天。9名患者（22.5％）需要进行颅内压监测（CA受损的患者为4例，CA保留的患者为5例）。在此样本中，未执行对照DSA。CA受损组的患者年龄较大（58.9±13.1vs.49.5±9.3，p=0.），入院时神经系统状况较差（Hunt＆Hess[H＆]4或.4％vs.9.5％，p=0.）），与CA保留组患者相比，APACHEII生理评分更高（12比3.5，p=0.）。

主要结局指标：

40例患者中有19例(47.5%)CA受损，而21例(52.5%)保留了CA(图2)。在长期评估(平均时间为4.95±1.26个月)中，CA受损组中的14名患者(14/19)而CA保留组中仅有一名患者(1/21)有不良结局，即mRS4-6(73.7%vs.4.7%，p=0.0，表2)。在我们的样本中，长期死亡率（mRS=6）为5％（2/40）。实际上，这两名患者均在出院前死亡，均属于CA受损组。CA受损的患者中有42％（8/19）的患者双侧都缺乏充血反应，并且其中只有1例预后良好。CA受损的患者中有2例单侧缺乏充血反应（11/19）的患者预后良好。

次要结局指标:

CA受损组16例(16/19)与CA保留组3例(3/21)出院时功能结局不良(84.2%vs.14.3%，p=0.0)。在CA保留组中，SAH后6个月内，mRS中位数从出院时的1.9±1.33提高到1.2±0.99（p=0.），但CA受损组则没有改善（分别为：4±1.54到4.2±1.74mRS；p=0.）（图3）。CA受损组中有7名患者（7/19–36.8％）发生了脑梗死，而CA保留组中没有患者（p=0.）（表2）。CA受损侧与脑梗死无相关性（P=0.）。受损CA组6例（6/19-31.6%）与保留CA组5例（5/21-23.8%，P=0.）在TCD上出现血管痉挛（表2）。在CA保留组中，TCD上血管痉挛平均诊断时间在出血后8.3天(范围：6-13日)，而在CA受损组中，TCD上血管痉挛的诊断时间为10.2天(范围：6-15天)(8.3vs.10.2天，p=0.)。此外，与CA保留组患者相比，CA受损患者的住院时间也更长(43天比30天，p=0.02)(表2)。

Logistic回归分析(表3)

单因素分析中的年龄较大(OR1.05，95%CI1.02-1.08，p=0.)，较高的APACHE评分(OR1.41，95%CI1.17-1.78，p=0.0)，高分级蛛网膜下腔出血，即HuntHess4或5，(OR3.31，95%CI1.43-6.31，p=0.)，脑室出血(OR2.25，95%CI1.08-4.67，p=.76)，脑梗死(OR3.14，95%CI1.66-5.92，p=0.0)，CA受损(OR15.47，95%CI2.24-.76，p=0.)与不利的临床结局有关。在多变量分析(表4)中，只有CA受损(OR5.15，95%CI1.43-51.99，p=0.)和较高的APACHE评分(OR1.67，95%CI1.01-2.76，p=0.)与不良结局独立相关。

讨论：

在这项前瞻性队列研究中，我们观察到，通过THRT检测到的CA早期损害(在出血后72h内发生)是动脉瘤性SAH术后长期功能不良的独立预测因子。此外，CA受损患者的住院时间更长，临床预后更差，脑梗死的发生率也高于CA保留的患者。

SAH是一种复杂的疾病，会干扰脑自动调节功能。当CA受损时，这种固有的脑调节机制将无法在CPP波动的情况下维持恒定的CBF。这种现象使大脑容易发生充血和灌注不足，从而导致继发性脑损伤和不良后果。更重要的是，我们在对已知的预后因素进行校正后，如最初的临床分级（Hunt＆Hess），初次CT的蛛网膜下腔血量（Fisher分级）和年龄后，发现CA受损仍然与不良的预后独立相关。

我们的研究结果与之前的其他研究一致，这些研究表明即使使用不同的方法来评估CA,CA受损和不良结果之间仍存在关联。Budohoski等人的研究显示双侧受损是不良预后的独立预测因素。此外，先前的研究表明CA紊乱与DCI有关。在一项对98名患者的前瞻性队列研究中，Budohoski等人使用收缩期FVTCD衍生指数和基于近红外光谱学的指数评估CA，表明在出血后5天内检测到的CA损伤是DCI的独立预测因素。

其他独立于大血管狭窄的病理过程，如早期脑损伤(即初始出血后颅内压升高导致的整体性脑缺血)、微循环血管痉挛、脑微血栓形成、皮质扩张性缺血和CA损伤都与动脉瘤性SAH后DCI的发生有关。这些过程是作为独立部分发挥作用，还是它们是同一脑血管衰竭的不同表现还没有确定。

对先前随机临床试验的META分析和CONCLUSION试验的结果提出了一个假设，即血管痉挛既不是解释动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH）后发生DCI和不良结局的唯一机制，也不是充分的机制。在我们的研究中，在TCD上检测到血管痉挛并不与不良结果相关，这与以前的研究一致。此外，CA损伤与TCD上的血管痉挛无关。随着DCI病理生理学朝着复杂和多因素的方向发展，CA可能在DCI的发生发展中发挥重要的作用。

几种关于CA评估方法已经被报道，虽然对于CA评估的理想方法还没有达成共识，但TCD仍然是CA非侵入性评价的常用和有效方法。这种先进的方法将特定技术与可以连续监测数据的软件结合使用。这些数据被转换为不同的指标，然后对其进行解释。结果除了与生成的指标的质量相关的外，它还可能非常耗时的，并且依赖于专家的解释。

THRT是一种实时的，床边TCD为基础的技术，用于评估CA，以前用于评估SAH中的CA。由于THRT依赖于PSV的相对变化而不是精确地依赖于绝对速度值，因此减小了TCD方法的操作员依赖。该测试可以以“简要形式”使用，结果为“是”或“否”。尽管THRT是评估CA的首批方法之一，但在当前临床实践中并没有频繁使用。这可能是由于THRT需要操作者手动干预进行颈动脉压迫，而其他方法更实用比如使用在监测期间自发数据的数据变化。另一点是，连续数据对CA损伤的分级提供了更复杂的信息，而THRT在这个“简要形式”中只能显示一个简单的结果。使用THRT的研究也表明脑调节功能（CA）损伤与迟发性脑缺血（DCI）发展之间的关联。我们的结果与以前的研究结果一致，这些研究表明CA紊乱和DCI的结局(脑梗死)之间存在关联，我们还发现脑梗死与不良的长期结局有关。

在我们的研究中，入院时APACHEII子评分较差的初始临床状况也与不良的长期结局相关。虽然APACHEII不是专为神经重症患者设计的，但入院时APACHEII生理分值已被用作SAH患者的预测因子。

目前尚不完全清楚改变CA状态是否能改变SAH的预后。CA评估有助于SAH治疗策略的优化。用先进的方法获得的数据可以提供不同类型的治疗管理对CA的影响。以往对SAH患者的研究已经证明了不同药物和动脉压调节对CA的作用及其与预后的关系。也许，通过指导治疗改善最初受损的CA状态可以改变SAH的长期预后。

我们的研究有几个优点。所有CA评估均在动脉瘤治疗前进行，以避免血管内操作可能对CA评估造成的任何影响。此外，我们选择了早期时间窗来评估CA，即在出血后72小时内，以免出现血管造影性脑血管痉挛的时期。在血管痉挛期间，预期远端血管舒张机制的衰竭是由于CPP的减少而引起的，因此很难在这种情况下解释CA结果。

另一方面，应该认识到我们的研究也有局限性。首先，我们的样本由来自单一中心的患者，他们大多接受动脉瘤手术治疗。2例患者用线圈结扎动脉瘤。对于那些有螺旋动脉瘤的病人，结局可能不一样。其次，我们样本的一个可能的选择偏差可能是排除了神经和临床条件差的患者，这些患者不能接受完整的早期脑动脉瘤检查。同样被排除的还有濒临死亡的患者和那些在动脉瘤治疗之前死亡的患者。第三，由于后勤和财务方面的限制，我们不能在预定的确切时间点(即3、6和12个月)评估所有患者。第四，将THRT应用于单个时间点，而不是如前所述的连续或每日监测。第五，考虑到我们的大多数病例是从其他初级治疗中心转诊来的，我们动脉瘤治疗的中位数时间略晚于当前指南所建议的时间。此外，我们使用THRT仅提供定性(是/否)信息，而不是CA的定量指标。因此，应根据这些事实来考虑我们的某些观察结果，并且有必要进行进一步的研究以证实我们的初步观察结果。

结论：

早期CA评估有助于动脉瘤性SAH的早期预后评估。在我们的研究中，THRT检测到的早期CA损伤和入ICU时较高的APACHEII评分与动脉瘤性SAH患者的不良长期结局独立相关。

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