支晓东石向群

(综述节选)

目前，对于颅内动脉狭窄的主要治疗方案有三种，即药物治疗、外科手术治疗和血管内介入治疗。血管内介入治疗分为单纯球囊扩张术和颅内动脉狭窄支架置入术(intracranialarterystenosisstent，ICASS)，而急性内膜夹层、动脉破裂、血管弹性回缩及术后狭窄残余率高等并发症均限制了单纯球囊扩张术在介入治疗中的应用。ICASS最常用的是球囊扩张支架、药物洗脱支架和自膨式支架。球囊扩张支架降低了单纯球囊扩张时容易产生夹层导致急性血管闭塞的风险，但仍有并发症发生率较高的问题，尤其在治疗大脑中动脉和基底动脉狭窄时，扩张有引起斑块位移或破裂、阻塞重要分支小血管的风险。药物洗脱支架能显著降低术后支架内再狭窄的发生率，其缺点为支架相对较硬、顺应性差，难以通过颅内的迂曲血管，目前已较少在颅内动脉使用。目前唯一被美国食品药品管理局(FDA)批准用于颅内ICAD治疗的自膨式支架是Wingspan支架，自从这种镍合金支架于年在美国批准上市后，大量应用于血管内治疗。Wingspan支架的特殊材料及工艺特性使其更容易通过迂曲的颅内血管，且具有较好的围手术期安全性，但其术后再狭窄率仍较高。年的SAMMPRIS结果显示，药物治疗组疗效优Wingspan支架治疗组，这一结果引发了同行的争议。在尊重这一临床随机对照研究的结果，更加慎重地对待ICASS的同时，也有学者认为，应该同时分析SAMMPRIS试验存在的适应证选择、操作者经验不足等缺陷。目前，ICASS的安全性及有效性仍处于探究阶段。

1.ICASS对动脉内膜的影响

与其他部位的动脉相比，颅内动脉有内弹性层发育良好、中层弹性纤维稀少、缺乏外弹性层、管壁较薄、走形迂曲、深穿支动脉分支垂直且细小、血管外膜有稀疏的结缔组织、血管悬浮于脑脊液中的特点。这些特点决定了ICASS的特殊之处。

1.1裸金属支架对置入动脉内膜的影响

裸金属支架置入后对血管壁的物理刺激，会引起血管壁内皮细胞增生和炎性反应。在动物实验中，支架置入正常动脉后早期(1～3d)就开始发生一系列反应，主要包括血小板和纤维蛋白的沉积、管腔黏附血栓等;约在第7天，开始机化的血栓在支架网内延伸;在第14天时新生内膜已有少量平滑肌细胞，其主要结构仍为富含蛋白多糖的基质。到第28天时，新生内膜已含有大量的平滑肌细胞、蛋白多糖、Ⅲ型胶原蛋白，而通常不存在纤维蛋白;在随后的3～6个月，新生内膜开始收缩重构。与实验动物不同的是，置入人体支架面积的70%与粥样斑块直接接触，而且患者通常＞40岁，故人类动脉的愈合明显迟于实验动物，如靠近粥样硬化斑块核心的支架仅能与少量的血管平滑肌细胞接触，支架支撑网直接嵌入脂核，造成新生内膜增厚和炎性细胞密度的增高。这些因素均可延缓支架置入后内膜的愈合速度，也是支架置入后再狭窄率不同于动物实验的重要原因。并且Wingspan支架作为一种自膨式支架，不断对血管壁产生张力，在血管重塑过程中，动脉内壁和粥样硬化斑块也会嵌入支架网格中，这也是Wingspan支架容易发生再狭窄的重要原因之一。一些合并症也可能影响支架置入后血管内膜的改变。有研究表明，对糖尿病患者冠状动脉支架置入后更容易发生再狭窄，颅内动脉也受同样的影响。原因可能是糖尿病可加快血管内膜平滑肌细胞增殖。也有学者认为，糖尿病可以增强细胞外基质和炎性细胞的聚集。血管炎性改变的颅内动脉狭窄在支架置入后，也更容易加快血管内皮平滑肌细胞的增殖，一般见于年轻的患者，好发部位为颈内动脉床突段。

1.2药物洗脱支架对血管内膜的反应

目前，临床使用的药物洗脱支架(drugelutingstent，DES)主要有雷帕霉素药物洗脱支架和紫杉醇药物洗脱支架，DES相比于裸金属支架，其置入部位炎性反应增加且内皮延迟愈合。早期Taxus药物洗脱支架(年已被FDA召回)浸润以嗜酸性细胞为主。而Cypher药物洗脱支架(年已被FDA召回)以巨噬细胞浸润为主。Cypher支架主要表现为置入2～3个月时的巨噬细胞浸润和多种细胞的慢性炎性反应，而Taxus支架则主要表现为大量纤维蛋白的沉积伴或不伴有急性炎性反应。Lu等的一项研究显示，在24例DES支架治疗的患者中，2例发生血管内再狭窄(狭窄率均＜30%)，随访1年内无一例再发脑血管事件。Park等的研究显示，11例DES治疗患者在随访的5.6年内无一例再发脑血管事件，也无一例再狭窄率≥50%。

2.ICASS对置入动脉的影响

2.1对脑动脉主干的影响

Gateway球囊充盈后，将狭窄血管扩张到正常管径的80%，这种“亚满意率”使得过度扩张引起的血管破裂出血率约下降7.3%。血管狭窄病变较长或分支动脉成角明显时，球囊扩张致分支动脉牵拉出血的概率也相应增加。导丝头端对血管的机械性损伤也是支架置入后再出血的另一个重要原因。而术者与助手的密切配合、导丝尽量停留在较长较直的无分支血管处、减少导丝的移动等均可降低发生出血的风险。由于大脑中动脉存在走行较长、弯曲、分支动脉较多等特点，更容易在交换导丝、球囊扩张和支架释放时发生导丝刺破动脉，从而导致急性出血的发生。李宝民等认为，将导丝头端做成“倒U”形可以使之更加安全。

颅内椎-基底动脉相比其他主干动脉侧支循环少，且其供血区域内有诸多传导束、脑干核团及维持意识的脑干网状结构，若闭塞时症状往往较重，且致残、致死率较高。Mhlenbruch等利用可回收支架治疗急性基底动脉闭塞，结果显示，仅有8例(33%)获得满意的临床结果且未发生相关并发症。国内支架再通的经验表明，基底动脉起始段宜使用自膨式支架，而在基底动脉颅内段和椎动脉则使用自膨式支架更为适合。

2.2对动脉分支的影响

Kurre等的一项多中心试验证实，支架置入后循环穿支动脉卒中发生率高于前循环。推测主要是由于后循环穿支动脉管径小于前循环，且代偿少于前循环动脉的原因。支架置入导致分支动脉缺血的主要原因如下。

2.2.1支架封堵:由于大脑中动脉的分支－豆纹动脉和基底动脉的分支－桥脑动脉的直径约为μm，而颅内支架网丝的直径为50μm，网格直径为0.67mm。当动脉狭窄率＞50%时才会影响其血流量并引起相应症状，故推测对于正常的分支动脉，ICASS并不影响其血流量。但理论上对于先天变异或因动脉粥样硬化导致的分支动脉狭窄，ICASS仍有可能造成分支血管的直接堵塞，但由于其他小动脉代偿而不出现相应动脉闭塞症状。

2.2.2雪犁效应:指在球囊扩张或支架置入的过程中，粥样硬化斑块的移位造成细小分支动脉的急慢性闭塞。在ICASS中大约有6%～13%的小血管分支闭塞是由粥样硬化斑块移位造成的。有学者分析，雪犁效应的产生与斑块的性质有关，也可能与支架的类型有关，还可能与置入部位动脉内膜的增生程度也有一定的关系。理论上,软斑和偏心性斑块更容易出现这一效应。同时自膨式支架由于对局部斑块的压迫相对较小，也可能减少雪犁效应的发生。分支动脉开口处的病变或狭窄也能增加雪犁效应对于分支动脉开口闭塞的风险。

2.2.3动脉内膜过度增生引起的分支动脉开口狭窄:动脉内膜损伤后引起的血管内皮细胞增生是其愈合的自然进程。Birch等将3种不同的支架置入猪的肾动脉后显示，22支动脉中有14支发生了内膜过度增生，引起肾动脉开口不同程度狭窄，均造成明显的血流动力学改变。Masuo等将8枚金属支架分别置入8支发出分支的兔腹主动脉中，在电镜下观察，7支出现相应分支动脉开口内皮细胞过度增生，但腹主动脉及其分支血流动力学未受明显影响。

2.2.4血管痉挛:任何血管内操作均有发生血管痉挛的可能，常见原因为导管、导丝的牵拉刺激，高渗对比剂的刺激，糖尿病、高血压等导致的血管病理学改变等。另有远端保护装置的广泛应用使得这一并发症更加常见。与大血管痉挛不同的是穿支动脉的痉挛多由于机械性牵拉和动脉壁痉挛传导所致，由操作造成的脑血管痉挛往往是短暂、可逆的，可使用硝酸甘油、钙离子拮抗剂、罂粟碱及新型蛋白酶抑制剂等，纠正可能出现的这一并发症。

3.支架置入对于脑动脉供血区的影响

华法林－阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄研究(WASID)显示，颅内动脉重度狭窄(狭窄率为70%～99%)且新近出现临床症状的患者，均能从血管内治疗中获益。事件相关电位是与实际刺激或预期刺激所形成的一系列脑电波，他们之间存在时间相关性。P可反映大脑轻微的记忆、情感等认知功能改变。靳凌等研究证实，支架治疗组6个月后其P潜伏期较前明显缩短，而药物治疗组无明显改善。证明脑血管支架置入可以改善患者的认

知功能。

再灌注损伤是动脉支架置入后，对供血区域组织最常见的不良影响。过度灌注由Sandt等最早于年提出，可能原因为狭窄动脉供血区域长期处于低灌注状态，而支架的扩张使病变动脉突然变为持续的最大限度扩张状态，导致相应组织不能适应过高的灌注压从而出现的脑水肿、出血，其危险因素有高血压、高龄及脑动脉重度狭窄。引起微循环再灌注损伤的另一个不可忽视的原因是缺血区的炎性反应。再灌注损伤可发展为高灌注综合征，其发生与ICASS后侧支循环差关系密切。

颅内侧支循环分为原生的侧支循环，如Willis环之间的交通及颈动脉系统的分支，如眼动脉、颞浅动脉等;新生的侧支循环如软脑膜吻合支等。原生的侧支循环主要在颅内动脉狭窄早期或较轻的阶段发挥作用，当原生侧支循环发育不良或狭窄较严重时，新的侧支循环开始形成，此时脑灌注已有不足。聂本津等的一项研究中，例患者中3例出现高灌注综合征，均存在侧支循环较差而脑血管调节功能受损。国外学者也有相似结论的报道。

对于颅内动脉粥样硬化狭窄的患者，ICASS逐渐成为一种有效的治疗方案。目前的研究结论表明,ICASS仍然是安全、有效的，并可长期降低卒中复发的风险，尽管手术并发症较多，但发生率仍然较低。对于支架置入后颅内动脉及其供血区脑组织改变的研究，尤其是远期随访仍然不够完善，仍需进一步大样本、多中心的研究。

(中国脑血管病杂志,,11(7):-)

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